Музей был основан в 1934 году на базе сельскохозяйственной выставки. В 1982 году учреждение получило новое современное здание, отвечавшее требованиям того времени и удобное для посетителей. Сегодня оно представляет архитектурную ценность. Монументальное декоративное рельефное панно на главном фасаде было создано коллективом скульпторов, приглашенных из Санкт-Петербургского художественного комбината, и является самобытным образцом монументального искусства конца XX века. В соответствии с постановлением Кабинета Министров Республики Узбекистан от 11 декабря 2017 года Андижанский областной краеведческий музей и Андижанский областной музей литературы и искусства были объединены, на их базе создано нынешнее учреждение. В настоящее время в структуре музея действуют один филиал и четыре отдела.

Фонды музея насчитывают более 156 тысяч предметов исторического и культурного значения. Среди них — археологические находки, произведения живописи и графики, нумизматические материалы, этнографические экспонаты, архивные документы, рукописи, фотоматериалы и другие источники, отражающие важнейшие этапы истории узбекского народа. Археологический фонд, включающий более 50 тысяч предметов, охватывает период от раннего палеолита до XV века. На территории Андижанской области выявлено и исследовано более 200 древних поселений. Ценные материалы, обнаруженные в ходе археологических экспедиций на таких памятниках, как Дальверзинтепа, Эйлатан, Мингтепа, Гайраттепа, Султанабад, Кургантепа, Чордана, Шуртепа, Лумбитепа и Хиллаарык, составляют значительную часть археологической коллекции.

Особое место в музейном собрании занимает фонд рукописей, насчитывающий около 1 500 редких источников. В него входят документы, связанные с судебной практикой исламского периода, рукописные и литографические книги по истории, фикху, медицине, математике, а также произведения религиозного и светского содержания на арабском, узбекском, персидском и тюркских языках. Значительный вклад в сбор и сохранение этого наследия внес Абдували Максудов (Вали Максудий) — знаток истории и литературы Востока, арабского и персидского языков, руководивший в 1917–1927 годах библиотекой при городском отделе народного образования Андижана.

В музейной сокровищнице также хранятся более 1 000 произведений живописи и графики, созданных с середины XX века до наших дней, а также образцы скульптуры. В становлении отдела изобразительного искусства особая роль принадлежала известному ученому, доктору филологических наук Хамиду Сулейманову. Накануне 525-летия со дня рождения Алишера Навои по его инициативе в 1974 году в Андижане был открыт филиал Ташкентского музея литературы. Для новой экспозиции из фондов Ташкентского музея были переданы портреты выдающихся писателей, поэтов и ученых, а также произведения изобразительного искусства, посвященные жизни и творчеству Алишера Навои и Захириддина Мухаммада Бабура.

Значительную часть музейного собрания составляют коллекции народного прикладного искусства, этнографии и изобразительного искусства. В соответствующем отделе представлены многочисленные образцы традиционной керамики, вышивки, ювелирного дела, ножевого производства, ковроткачества и резьбы по дереву. Кроме того, в фондах хранятся документы и фотографии по истории Андижанской области, личные вещи и награды известных ученых, литературоведов, деятелей культуры и искусства, живших и работавших в регионе.

В последние годы здание музея прошло капитальную реконструкцию, прилегающая территория была благоустроена, а инфраструктура учреждения полностью обновлена. Музей оснащен современными информационно-коммуникационными технологиями, для посетителей созданы необходимые условия для комфортного знакомства с экспозициями и коллекциями. Сегодня Государственный музей истории и культуры Андижанской области является не только хранителем исторической памяти, но и важным духовно-просветительским центром, способствующим формированию у молодого поколения чувства национальной идентичности, уважения к наследию предков и любви к Родине.